Einblicke aus Molekulardynamik und DFT-Rechnungen in die Wechselwirkung von 1,4

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 9866 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Diese Studie befasst sich mit der Wechselwirkung zwischen Benzodiazepin-Arzneimitteln (BZD) und 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (2HPβCD), einem Cyclodextrin (CD), von dem bekannt ist, dass es die Arzneimittelabgabe verbessert und die therapeutischen Ergebnisse verbessert. Wir stellen fest, dass die Atome des 2HPβCD in Gegenwart von Chlordiazepoxid (CDP), Clonazepam (CLZ) und Diazepam (DZM) steifer werden, wohingegen sie in Gegenwart von Nordazepam (NDM) und Nitrazepam (NZP) flexibler werden. Wir untersuchten auch die Struktur von 2HPβCD und stellten fest, dass die Beladung mit diesen Arzneimitteln sowohl die Fläche als auch das Volumen des 2HPβCD-Hohlraums vergrößert, wodurch er für die Arzneimittelabgabe besser geeignet ist. Darüber hinaus ergab diese Untersuchung, dass alle Arzneimittel negative Werte für die freie Bindungsenergie aufwiesen, was auf eine thermodynamische Begünstigung und eine verbesserte Löslichkeit hinweist. Die Reihenfolge der freien Bindungsenergie der BZDs war sowohl in der Molekulardynamik als auch in der Monte-Carlo-Methode konsistent, wobei CDP und DZM die höchste Bindungsaffinität aufwiesen. Wir haben auch den Beitrag verschiedener Wechselwirkungsenergien bei der Bindung zwischen dem Träger und den Arzneimitteln analysiert und festgestellt, dass Van-der-Waals-Energie die Hauptkomponente ist. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen zwischen 2HPβCD/Wasser in Gegenwart von BZDs leicht abnimmt, die Qualität der Wasserstoffbrückenbindung jedoch konstant bleibt.

Benzodiazepine (BZDs) sind eine Klasse häufig verschriebener psychoaktiver Medikamente, die seit den 1960er Jahren zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen wie Angstzuständen, Schlaflosigkeit und Krampfanfällen eingesetzt werden1. BZDs wirken, indem sie die Aktivität des Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA) im Gehirn steigern, was zu einer beruhigenden, anxiolytischen und muskelrelaxierenden Wirkung führt2. Trotz ihres therapeutischen Nutzens bergen BZDs jedoch ein hohes Missbrauchs-, Abhängigkeits- und Entzugspotenzial, was ihren langfristigen Einsatz umstritten macht3. Ein Ansatz zur Lösung dieser Probleme besteht darin, die Abgabe und Bioverfügbarkeit von BZDs durch den Einsatz von Arzneimittelabgabesystemen wie Cyclodextrinen (CDs) zu verbessern. CDs sind zyklische Oligosaccharide mit einem hydrophoben Hohlraum und einer hydrophilen Außenseite, die es ihnen ermöglichen, Einschlusskomplexe mit verschiedenen Gastmolekülen, einschließlich Arzneimitteln, zu bilden. Die resultierenden CD-Wirkstoff-Komplexe können die Löslichkeit, Stabilität und Absorption von Arzneimitteln verbessern, was zu einer verbesserten therapeutischen Wirksamkeit und geringeren Nebenwirkungen führt4. Seitdem haben mehrere Studien die komplexe Bildung von BZDs mit CDs und ihr Potenzial als Arzneimittelabgabesysteme untersucht. Sie bewiesen, dass CDs wie β-CD, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) und Sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBEβCD) die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von BZDs wie Diazepam, Lorazepam und Clonazepam verbessern können5,6,7. Darüber hinaus werden CDs verwendet, um den bitteren Geschmack von BZDs zu überdecken, sie schmackhafter zu machen und die Compliance der Patienten zu verbessern8. Ein Vorteil CD-basierter Arzneimittelverabreichungssysteme ist ihre Fähigkeit, bestimmte Stellen im Körper anzusprechen, einschließlich des Zentralnervensystems (ZNS)9, wo BZDs ihre pharmakologischen Wirkungen entfalten. CDs können die Blut-Hirn-Schranke (BBB), eine selektive Barriere, die das Gehirn vor potenziell schädlichen Substanzen schützt, überwinden, indem sie mit bestimmten Transportern interagieren oder die Durchlässigkeit der BHS modulieren. Dadurch können CDs BZDs an das Gehirn abgeben, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit erhöht und gleichzeitig ihre peripheren Nebenwirkungen reduziert werden10,11. Ein weiterer Vorteil CD-basierter Arzneimittelverabreichungssysteme ist ihr Potenzial, die Toxizität und Nebenwirkungen von Arzneimitteln zu reduzieren. Beispielsweise kann die Komplexierung von Medikamenten mit CDs ihre Bindung an Plasmaproteine verringern, was zu einer Medikamentenakkumulation und Toxizität führt12,13. CDs können auch den Metabolismus und die Ausscheidung von BZDs reduzieren, indem sie die Aktivität von Enzymen wie Cytochrom P450 hemmen, was zu einer längeren Halbwertszeit und einer anhaltenden Arzneimittelwirkung führt14,15. Dies kann die Möglichkeit von Entzugserscheinungen und Rebound-Effekten im Zusammenhang mit BZDs verringern. Darüber hinaus können CDs die Freisetzung von BZDs modulieren und so eine kontrollierte Arzneimittelabgabe und eine anhaltende Arzneimittelwirkung ermöglichen16. Dies lässt sich erreichen, indem man unterschiedliche CDs verwendet, deren Struktur verändert oder sie in Arzneimittelabgabesysteme wie Nanopartikel oder Liposomen einbaut. Dies kann die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von BZDs verbessern und zu einer vorhersehbareren und wirksameren therapeutischen Reaktion führen17. Eine der leistungsstärksten Methoden zur Vorhersage der Eigenschaften von CDs und anderen Forschungsgebieten ist die Molekulardynamiksimulation, die die Reproduktion eines breiten Spektrums experimenteller Eigenschaften ermöglicht18,19,20,21. In den letzten Jahren wurden im Bereich der Beseitigung von Umweltschadstoffen bemerkenswerte Fortschritte erzielt, insbesondere im Bereich der Beseitigung von Substanzen wie Kohlendioxidgas. Diese Fortschritte könnten auf die Einbeziehung verschiedener Methoden zurückzuführen sein, darunter Molekulardynamiksimulationen und Quantenfortschritte, sowie auf die Verwendung von Membranen und organisch-metallischen Gerüsten22,23,24,25,26. In dieser Studie verwendeten wir Simulationen der Molekulardynamik (MD) und Berechnungen der Dichtefunktionaltheorie (DFT), um einen detaillierten Einblick in die Thermodynamik und Kinetik der BZD-CD-Komplexe zu erhalten. Um einen Einblick in die Mechanismen zu erhalten, die ihre Interaktion steuern27,28 und um den Weg für die Entwicklung wirksamerer BZD-CD-Arzneimittelverabreichungssysteme zu ebnen, haben wir ein breites Spektrum ihrer Eigenschaften untersucht, darunter Bindungsaffinität, Orientierung und Dynamik der darin enthaltenen Arzneimittelmoleküle der CD-Hohlraum, Konformationsänderung und die Fluktuation des CD-Moleküls. Der Hauptzweck dieser Forschung bestand darin, die gegenseitigen Auswirkungen von CD-BZD-Wechselwirkungen zu untersuchen und ein umfassendes Verständnis der Dynamik und Thermodynamik der Bildung von Wirt-Gast-Systemen zu erreichen, die aus einem 2-Hydroxypropyl-βCD (2HPβCD)-Molekül und verschiedenen anderen bestehen 1,4-Benzodiazepine-Derivate wie Diazepam (DZM), Chlordiazepoxid (CDP), Clonazepam (CLZ), Nitrazepam (NZP) und Nordazepam (NDM).

Die molekulare Struktur von 1,4-Benzodiazepinen (BZDs)29 und 2HPβCD30,31,32 ist in den Abbildungen dargestellt. 1 und S1. Dreizehn verschiedene Systeme wurden entworfen und simuliert. Das erste System, das als Referenz diente, bestand nur aus einem 2HPβCD-Molekül und Wassermolekülen. Die nächsten sechs Systeme bestanden jeweils aus einem einzelnen Medikament und Wassermolekülen. Die verbleibenden sechs Systeme enthielten neben den 2HPβCD- und Wassermolekülen jeweils ein Arzneimittelmolekül. Alle Simulationen der Molekulardynamik (MD) wurden im NPT-Ensemble unter Verwendung des GROMACS 2020-Pakets33,34 durchgeführt. Die neutrale Form der BZD-Moleküle und 2HPβCD wurde vom Kraftfeld GROMOS 54a735,36 verwendet, dessen Strukturparameter validiert wurden27.

Molekulare Struktur von 1,4-Benzodiazepin-Derivaten und 2-Hydroxypropyl-βCD.

Um eine aufdringliche Wechselwirkung zwischen dem Arzneimittel und den 2HPβCD-Molekülen zu verhindern, wurden die anfänglichen Konfigurationen so festgelegt, dass die BZDs etwa 1,5 nm vom sekundären Hydroxylrand (SHR) entfernt sind, wie in Abb. 2 dargestellt.

Schnappschüsse der Anfangs- und Endkonfigurationen von CDP (a), NZP (b), CLZ (c), DZM (d) und NDM (e) in Richtung 2HPβCD.

Alle Systeme wurden mit 4000 Wassermolekülen hydratisiert und in allen drei Dimensionen wurden periodische Randbedingungen angewendet. Für Wassermoleküle wurde das erweiterte einfache Punktladungsmodell (SPC/E) verwendet37. Unerwünschte Atomkontakte wurden durch eine Minimierung der steilsten Abstiegsenergie entfernt38 und die Systeme wurden in den NVT- und NPT-Ensembles für 1 ns bzw. 9 ns äquilibriert. Nach der Äquilibrierung wurden die Simulationen 100 ns lang durchgeführt, wobei die durch den LINCS-Algorithmus39 eingeschränkten Bindungslängen beibehalten wurden. Die Temperatur wurde unter Verwendung der V-Rescale-Kopplungsmethode40 mit einer Zeitkonstante von 0,1 ps auf 300 K gehalten, und der Druck wurde unter Verwendung des Parrinello-Rahman-Barostaten mit einer Kopplungszeitkonstante von 2 ps41 konstant bei 1 bar gehalten. Zur Integration der Newtonschen Bewegungsgleichungen wurde der Leap-Frog-Algorithmus mit einem Zeitschritt von 2 fs verwendet42. Zur Betrachtung der weitreichenden Coulomb-Wechselwirkung wurde die Partikelnetz-Ewald-Technik (PME)43 verwendet, und sowohl für die Coulomb- als auch für die Van-der-Waals-Wechselwirkung (vdW) wurde ein Grenzabstand von 1,2 nm angewendet. Die Wirkstoffkonzentration in allen wirkstoffhaltigen Systemen betrug ~ 13,5 mM. In dieser Forschung wurde die Software GaussView 5.0 zur Visualisierung der Geometrien44 eingesetzt, während zweidimensionale (2D) chemische Strukturen mit ChemDraw Professional 16 erstellt wurden.

Die Bennett-Acceptance-Ratio-Methode (BAR)45 wurde verwendet, um die Unterschiede in der freien Energie zwischen Hamilton-Operatoren bei unterschiedlichen Werten von λ zu berechnen. Zur Bestimmung der freien Bindungsenergie wurde ein thermodynamischer Zyklus verwendet, der auf alchemistischen Berechnungen der freien Energie46 basierte. Die Berechnung der freien Energie, die sich aus der Induktion zwischen dem Arzneimittel und seiner Umgebung ergibt, umfasste das langsame Abschalten der potenziellen Wechselwirkungsenergie zwischen den Arzneimittelmolekülen und ihrer Umgebung mithilfe eines λ-Parameters im Bereich von 0 bis 1. Zur Berechnung des ΔGsolv beträgt 21 λ Punkte wurden verwendet. Coulombische Wechselwirkungen zwischen gelöstem Stoff und Lösungsmittel wurden zu Beginn mit einem größeren λ im Vergleich zu vdW-Termen47 ausgeschaltet, um instabile Coulombische Wechselwirkungen zu verhindern, die zu instabilen Konfigurationen und unzuverlässigen Energien führen können. Für vdW-Wechselwirkungen verwendeten wir einen gleichmäßigen Abstand von Δλ = 0,05 von 0 bis 1, während Coulomb-Wechselwirkungen für die Entkopplung mit Δλ = 0,1 begannen. Soft-Core-Potenziale mit α = 0,5, σ = 0,3 und p = 1 wurden verwendet, um die Überlappung von gelösten Stoff-Lösungsmittel-Atomen bei niedrigen λ-Werten zu verhindern. Die endgültige Konfiguration jedes simulierten Systems wurde als anfängliche Computerdatei für die Berechnungen der freien Energie verwendet. Jede Simulation dauerte 5 ns und die letzte 1 ns wurde zum Extrahieren der freien Energie verwendet.

Um die Fähigkeit von 2HPβCD zu beurteilen, Arzneimittel auf Benzodiazepinbasis zu transportieren, haben wir Berechnungen der Dichtefunktionaltheorie (DFT) angewendet. Zuerst haben wir Material Studio 2017 verwendet, um alle Strukturen zu zeichnen: DZM, CDP, CLZ, NZP, NDM und 2HPβCD. Anschließend wurden alle Strukturen mit dem DMOL3-Modul48, dem Dichtefunktionalansatz (DFT-D)49 und der GAA mit dem Perdew-Burke-Ernzerhof (PBE)-Funktional50 optimiert, um die elektronische Struktur von Atomen/Molekülen, Energieniveaus usw. zu untersuchen die Grenzorbitale. Aufgrund seiner hohen Konvergenzfähigkeit wurde für alle DFT-Berechnungen der Split-Valence-Doppel-Zeta-Basissatz von A Pople, 6–31 G, ausgewählt. Das Adsorptionslokalisierungsmodul wurde basierend auf Forcefield angewendet; universell in Material Studio 201725,51.

Das NikouPardazesh Learning Center leistete finanzielle Unterstützung, wie z. B. die Bezahlung von Gehältern, Ausrüstung, Materialien und anderen Ausgaben, für das Forschungsprojekt im Zusammenhang mit der Entwicklung der Idee, dem Entwurf der Studie, der Datenerfassung, der Analyse der Ergebnisse, der Entscheidung zur Veröffentlichung oder der Vorbereitung des Manuskripts. wie in Dokument Nr. 28 angegeben.

Der Mechanismus der Arzneimittel-Träger-Wechselwirkung ist ein wichtiges Forschungsgebiet in der Pharmazeutik. Das Verständnis des Mechanismus kann dazu beitragen, die Arzneimittelabgabe zu verbessern, die Therapieergebnisse zu verbessern und zu besseren Patientenergebnissen zu führen27,52,53. Um den Mechanismus zu untersuchen, untersuchten wir die Schwerpunktbewegung (COM) der BZD-Moleküle relativ zum 2HPβCD-Hohlraumzentrum, wie in Abb. 3 dargestellt.

Zeitliche Auswertung des Abstands zwischen BZDs und dem Zentrum von 2HPβCD.

Die Ergebnisse zeigten, dass alle BZD-Moleküle schnell an den 2HPβCD-Hohlraum binden, mit Ausnahme von DZM, dessen Eintritt länger dauert. DZM tritt nach etwa 8 ns in den Hohlraum ein. Die Moleküle hatten die Möglichkeit, aus beiden Richtungen mit dem Hohlraum zu interagieren, da ihre Anfangspositionen von 2HPβCD weiter von der Grenzentfernung entfernt waren. Im Gegensatz zu den anderen vier Molekülen, die über den sekundären Hydroxylring eindringen, tritt NDM über den primären Hydroxylring (PHR) ein und interagiert mit dem 2HPβCD-Hohlraum, Abb. 2. Darüber hinaus dringt NDM implizit über die Seite des Benzolrings in den Hohlraum ein ( (die die Nummern 1′, 2′ usw. tragen, Abb. S1), während sich ihre benachbarten Ringe – die aus Stickstoff und Chlor bestehen – an der Außenseite des Hohlraums in der Nähe des Wassers befinden. Dieser Befund stützt die Idee, dass BZDs-Wechselwirkungen mit 2HPβCD in verschiedenen BZDs Konformere und Flexibilität hervorrufen können, die wir weiter diskutieren werden. CDs können Medikamente vor dem Abbau schützen, indem sie Einschlusskomplexe bilden, die sie vor Licht, Sauerstoff und anderen abbauenden Faktoren schützen54,55. Infolgedessen scheint 2HPβCD einen größeren Schutz für die CDP-, NZP-, CLZ- und DZM-Moleküle zu bieten, da diese vollständig im Hohlraum von 2HPβCD enthalten sind und dadurch vor den Einflüssen der chemischen Umgebung geschützt bleiben. Die Wirt-Gast-Systeme wurden im Verhältnis 1:1 gebildet. Es scheint, dass für einen besseren Schutz von NDM höhere Konzentrationen von 2HPβCD erforderlich sein könnten, beispielsweise im Verhältnis 2:1.

Die RMSF-Werte können Regionen des Moleküls aufdecken, die sehr flexibel sind und großen Konformationsänderungen unterliegen, sowie Regionen, die starrer sind und sich weniger wahrscheinlich bewegen56,57. BZDs sind in ihrer Wechselwirkung mit 2HPβCD starr, wie die kleinen RMSF-Änderungen von weniger als 1 Å bei der Untersuchung der Flexibilität dieser Medikamente zeigen, Abb. S2, S3. NDM ist jedoch eine Ausnahme. Die Atome 14 und 28 von NDM (entsprechend Kohlenstoff- bzw. Chloratomen) sowie die Atome 17 und 19 (in geringerem Maße) weisen signifikante Veränderungen auf. Die RMSF-Änderungen machen sich am deutlichsten in der Region außerhalb des 2HPβCD-Hohlraums bemerkbar, wo die NDM-Atome mit Wassermolekülen in Kontakt kommen. Gleichzeitig wurde auch die Flexibilität von 2HPβCD-Atomen untersucht, Abb. 4.

Effektive quadratische Fluktuation (RMSF) schwerer Atome von 2HPβCD in Gegenwart verschiedener simulierter Systeme.

Die Ergebnisse zeigen, dass O4 und O6 sehr flexibel sind, da sie vollständig dem Wasser ausgesetzt sind. Das O2 ist aufgrund seiner Funktionalisierung und der hinzugefügten schweren Hydroxypropylgruppen weniger flexibel, steht Wassermolekülen jedoch weiterhin zur Verfügung. Das O3 ist aufgrund der Hydroxypropylgruppen stärker den Lösungsmittelatomen ausgesetzt und hat mehr Wasserstoffbrückenbindungen gebildet, die zu Stabilität und weniger Flexibilität in den O3-Atomen führen (wie unter „Wasserstoffbindungen“ erläutert). O1 und O5 befinden sich innerhalb des Hauptgerüsts und der Ringstruktur des Moleküls, was ihre Flexibilität einschränkt. O5 erfährt in Gegenwart von NDM aufgrund seines Beladungsmechanismus, der vom primären Hydroxylrand ausgeht, drastische Veränderungen. Im NZP-haltigen System führt der Eintritt von NZP von der Seite der sperrigen Nitritgruppe in den Hohlraum zu einer Abstoßung mit O5, was zu einer deutlichen Erhöhung seiner Flexibilität führt. Die Kohlenstoffatome innerhalb des Rings von 2HPβCD (insbesondere C1 bis C5) weisen eine begrenzte Flexibilität auf. Andererseits sind C6 bis C9 flexibler, da sie über mehr Freiheitsgrade verfügen und nicht durch andere Atome in der 2HPβCD-Struktur eingeschränkt werden. Folglich führt die Anwesenheit von CDP, CLZ und DZM dazu, dass die 2HPβCD-Atome weniger flexibel und steifer werden. Umgekehrt führt die Anwesenheit von NDM und NZP zu einer Erhöhung der Flexibilität der 2HPβCD-Atome.

CDs verfügen über einzigartige Strukturmerkmale, die ihre vielfältigen Einsatzmöglichkeiten erklären58. Wir haben eine Reihe der wichtigsten 2HPβCD-Strukturänderungen in verschiedenen simulierten Systemen untersucht, die in Tabelle 1 zusammengefasst sind. Eine Erklärung, wie sowohl die Fläche als auch das Volumen des Hohlraums berechnet werden, wurde auf SI (Seite 6) bereitgestellt und diese Ansätze wurden gut bestätigt in anderen Simulationsstudien59,60. Im Referenzsystem ist APHR (1,22 nm2) etwas größer als ASHR (1,15 nm2), während bei nativem βCD nachweislich ASHR größer als APHR ist59,61. Diese Studie zeigt, dass die Funktionalisierung (insbesondere die Hydroxypropylierung an der O2-Position) von βCD eine Veränderung dieses Gleichgewichts verursacht. Infolgedessen wird bei 2HPβCD im Vergleich zu βCD das Hauptgerüst zylindrischer, während AMID (bezogen auf den Ring der O1-Atome) gleich bleibt. Darüber hinaus steigt die APHR und die ASHR sinkt. Allerdings kann sich kein vollständiger Zylinder bilden, da bei 2HPβCD immer noch ein Unterschied zwischen den Oberflächen erkennbar ist. Mit dem gleichzeitigen Anstieg von ASHR und AMID wird die Tendenz, eine zylindrische Form anzunehmen, durch den Eintritt von CDP, DZM und CLZ erheblich verstärkt. Dies kann durch die Belastungsmechanismen dieser Medikamente von der SHR-Seite erklärt werden, die zu einem Anstieg der ASHR führen. Im Gegensatz dazu bindet NDM von der PHR-Seite, was zu einem merklichen Anstieg von APHR (und in geringerem Maße von AMID) führt, und die Anwesenheit dieser Medikamente führt dazu, dass 2HPβCD eine kegelstumpfförmige Form annimmt. NZP, das von der Seite der sperrigen Atome in den Hohlraum eindringt und sich in der Nähe der Hydroxylgruppen von PHR befindet, kann eine erhebliche Reduzierung des APHR erfahren. Dies ist auf die attraktive Wechselwirkung zwischen den sieben Wasserstoffatomen der Hydroxylgruppe und den beiden Sauerstoffatomen von NZP zurückzuführen. Aufgrund der mangelnden Flexibilität der O1-Atome (siehe Abschnitt „Root Mean Square Fluktuation (RMSF)“) bleibt das Verhältnis der Abstände zwischen den O1-Atomen relativ unverändert und die Zirkularität dieses Rings (ΩO1) bleibt insgesamt erhalten simulierte Systeme. In BZD-haltigen Systemen nimmt jedoch die Zirkularität von ΩO2 und ΩO6 zu, wobei dieser Effekt für SHR von größerer Bedeutung ist. Die Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen hinsichtlich der Flexibilität überein, die mit jeder Atomgruppe verbunden ist. Die Abstände zwischen dem mittleren und dem Primärring (h12) und dem mittleren und dem sekundären Ring (h16) liefern wertvolle Informationen über 2HPβCD. Für das native βCD betragen h12 und h16 0,24 bzw. 0,31 nm60. Tabelle 1 zeigt, dass im Referenzsystem das Volumen des Hohlraums (VC) durch die Verkürzung der Abstände zwischen den Ringen, insbesondere h12, deutlich reduziert wurde.

Angesichts der Tatsache, dass DMZ, CDP, NZP und CLZ vollständig in den 2HPβCD-Hohlraum geladen sind und die VC erhöht haben (Abb. 1), scheint dies kein Hindernis für die Arzneimittelbeladung zu sein. Obwohl NDM die Kavität nur teilweise besetzte, verursachte es einen erheblichen Anstieg der VC. Das NZP-haltige System zeigte eine minimale Expansion in VC. Dieses Phänomen kann durch die Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen erklärt werden, die gleichzeitig zwischen NZP/O1- und O2-Atomen auftreten (wie im Abschnitt „Thermodynamische Eigenschaften“ erläutert). Diese Wechselwirkung fungiert als Verbindungselement zwischen beiden und hemmt den VC-Anstieg.

Die relative Formanisotropie (κ2 oder RSA) in Polymeren bezieht sich auf das Ausmaß, in dem die Form eines Polymermoleküls von einer perfekten Kugel oder einem perfekten Zylinder abweicht62,63. RSA ist ein wichtiger Parameter für die Arzneimittelabgabe, da es die Verteilung und Retention von Arzneimittelträgern im Körper beeinflusst. Dieser Parameter beeinflusst den Transport und die Diffusion von Wirkstoffträgern durch biologische Barrieren wie Zellmembranen und extrazelluläre Gewebematrix. Das Verständnis der RSA von Arzneimittelträgern kann die Wirksamkeit der Arzneimittelabgabe verbessern und potenzielle Nebenwirkungen reduzieren64,65. Die Hauptmomente des Trägheitsradius (Rg) sind häufig in der Reihenfolge λ1 ≥ λ2 ≥ λ3 angeordnet, und aus der Summe dieser Hauptmomente erhält man das Quadrat des Rg, sodass: \({\mathrm{R} }_{\mathrm{g}}^{2}={\uplambda }_{1}+{\uplambda }_{2}+ {\uplambda }_{3}\). Dann könnte κ2 mit den Hauptmomenten wie folgt erreicht werden66:

κ2 kann Werte zwischen 0 und 1 annehmen, wobei ein Wert von 0 einer hochsymmetrischen Konformation eines Polymers entspricht und 1 für eine ideale lineare Kette erreicht. Die relative Formanisotropie von 2HPβCD in Gegenwart und Abwesenheit von BZDs wurde untersucht. Die Wahrscheinlichkeitsdichte für das Referenzsystem (2HPβCD/Wasser) lag signifikant im Bereich von 0,2 (weniger kugelförmig) und 0,1 (mehr kugelförmig), wie in Abb. 5a dargestellt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Wahrscheinlichkeitsdichte bei der Beladung des 2HPβCD-Hohlraums mit Arzneimitteln bei allen BZD-haltigen Systemen stark um 0,2 abnahm und um etwa 0,1 anstieg. Dies deutet darauf hin, dass die 2HPβCD-Struktur in Gegenwart der Medikamente kugelförmiger wurde. Das Vorhandensein von NDM verursachte einen noch stärkeren Anstieg der Sphärizität, während DZM und CLZ ähnliche Auswirkungen auf 2HPβCD hatten, was zu einer vollständigen Überlappung ihrer Linien in Abb. 5a führte.

Vergleich der Verteilungen der relativen Formanisotropie (a) und des Oberfläche-Volumen-Verhältnisses (b) in verschiedenen simulierten Systemen.

Die Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Ausdehnung des Objekts entlang seiner Hauptachsen in verschiedenen Richtungen in Größe und Richtung einander annäherte, was zu einer eher sphärischen Struktur von 2HPβCD in medikamentenhaltigen Systemen führte. Obwohl die eher sphärische Struktur von 2HPβCD als günstiger dynamischer Faktor für die Auflösung und Arzneimittelabgabe angesehen werden könnte, steckt noch mehr dahinter. Die im Vergleich zu ihrem Volumen vergrößerte Oberfläche von Nanopartikeln ermöglicht eine stärkere Interaktion mit ihrer Umgebung und macht sie für ein breites Anwendungsspektrum nützlich, beispielsweise für die Arzneimittelabgabe und Katalyse67,68. Daher haben wir das Verhältnis der lösungsmittelzugänglichen Oberfläche (SASA) des 2HPβCD zu seinem Volumen bewertet, Abb. 5b. Wie ersichtlich ist, steigt das SA/V-Verhältnis von 2HPβCD, wenn alle BZDs vorhanden sind. Der höchste Zuwachs entspricht DZM, gefolgt von CLZ, CDP und NZP. Das Vorhandensein von NDM führte jedoch nur zu geringfügigen Veränderungen, was möglicherweise auf seinen Interaktionsmechanismus und die Unfähigkeit zurückzuführen ist, vollständig in den 2HPβCD-Hohlraum einzudringen. Dadurch haben sie weniger Wechselwirkungen mit den 2HPβCD-Atomen und ihre Oberfläche-zu-Volumen-Eigenschaften sind geringer als bei den anderen vier Arzneimitteln. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die kreisförmige Polymerstruktur von 2HPβCD die Größe der Oberfläche begrenzt, die sich ausdehnen kann.

Der CD-Hohlraum in einer wässrigen Lösung ist normalerweise in Abwesenheit eines Gastmoleküls mit Wassermolekülen besetzt. Röntgen- und Neutronenbeugungsstudien haben bestätigt, dass der Hohlraum von α-CD, β-CD und γ-CD durchschnittlich 2,6, 6,5 bzw. 8,8 Wassermoleküle enthält, die über mehrere Stellen innerhalb des Hohlraums verteilt sind69,70, 71,72,73,74. Diese begrenzten Wässer sind nicht in der Lage, ihr Wasserstoffbindungsnetzwerk wie in einem Massenmedium zu vervollständigen, wodurch ein hochenergetischer Zustand entsteht. Wenn ein Ligand in den Hohlraum eindringt, werden diese hochenergetischen Wässer freigesetzt, wodurch die Hohlraum-Wirkstoff-Komplexierung energetisch günstiger wird75,76,77,78. Folglich wurde die Anzahl der Wassermoleküle in verschiedenen Schichten bestimmt, indem Kugeln mit verschiedenen Radien in der Mitte des 2HPβCD-Hohlraums berücksichtigt wurden, wie in Tabelle 2 dargestellt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Anzahl der Wassermoleküle in der innersten Schicht (0–0,5 nm) beträgt ) und die äußerste Schicht (0,9–1,0 nm) ist bei 2HPβCD im Vergleich zu βCD79 deutlich reduziert, was eine der auffälligsten Veränderungen ist, die durch die Funktionalisierung des nativen βCD verursacht werden. Die gesamte Wasseransammlung innerhalb eines 1-nm-Radius vom Zentrum von 2HPβCD ist etwa 19 % geringer als die von βCD, aber die Anzahl der Wassermoleküle in anderen Schichten ist ähnlich wie bei βCD27.

Das Laden von BZDs in 2HPβCD-Hohlräume führte zu einem erheblichen Wasserausfluss in den drei inneren Schichten (0,0–0,5, 0,5–0,8 und 0,8–0,9 nm), wobei der Effekt in den ersten beiden inneren Schichten besonders deutlich war. In Gegenwart von NDM war der Wasserabfluss aus der innersten Schicht (0,0–0,5 nm) aufgrund der unvollständigen Beladung jedoch deutlich geringer als in anderen Systemen (wie in Abb. 2 dargestellt). Der größte Wasserausfluss der ersten Schicht (0,0–0,5 nm) wird durch DZM (0,06) verursacht, gefolgt von NZP (0,2) und dann CDP (0,33) und CLZ (0,33). Im Gegensatz zum NDM-System ist der Wasserausfluss in der zweiten Schicht (0,5–0,8 nm) in Gegenwart anderer BZDs nahezu identisch. Bei allen Systemen kommt es zu einer ähnlichen Veränderung der Anzahl der Wassermoleküle innerhalb der dritten Schicht (0,8–0,9 nm). Das Vorhandensein von NZP-Sauerstoffatomen am Ende des PHR und ihre Fähigkeit, Wassermoleküle effektiv anzuziehen, führt jedoch im Vergleich zu anderen Systemen zu einer etwas höheren Anzahl von Wassermolekülen (20,78) innerhalb dieser Schicht. Wieder einmal wird die Beobachtung, dass das Medikament einen Wasserausfluss aus dem Zentrum von 2HPβCD verursachte, durch die Untersuchung der radialen Verteilungsfunktion (RDF) bestätigt, Abb. S4. Im Vergleich zu βCD kam es im Zentrum von 2HPβCD80 deutlich zu einer geringeren Wasseransammlung. Infolgedessen ist der erste Peak von 2HPβCD erheblich kleiner als der von βCD.

Die Wechselwirkungsenergien zwischen gelöstem Stoff und Lösungsmittel spielen eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der Löslichkeit und Stabilität einer Verbindung in einer Lösung. Diese Energien werden hauptsächlich durch Coulomb-, vdW- und Wasserstoffbrückenwechselwirkungen bestimmt. Die Stärke und Richtung dieser Wechselwirkungen hängt von der chemischen Natur und Geometrie sowohl der gelösten Stoff- als auch der Lösungsmittelmoleküle ab. Das Verständnis dieser Wechselwirkungen ist für die Entwicklung neuer Arzneimittelmoleküle, die Optimierung der Reaktionsbedingungen und die Entwicklung neuer Materialien von entscheidender Bedeutung56,81.

Die freie Bindungsenergie (ΔGbind) zwischen einem Arzneimittel und seinem Träger ist ein entscheidender Faktor für die Effizienz und Stabilität der Arzneimittelabgabe, da sie die Stärke des gebildeten Komplexes und die Freisetzungsrate des Arzneimittels aus dem CD-Hohlraum bestimmt und durch diese beeinflusst werden kann verschiedene Faktoren, einschließlich der Größe und Form des Arzneimittelmoleküls und der Art des verwendeten CD31,82. Wie bereits erwähnt, verwendeten wir die BAR- und MC-Techniken, um die freien Bindungsenergien zu bestimmen. Abbildung 6 zeigt, dass alle BZDs ein negatives ΔGbind aufweisen, was bedeutet, dass der Bindungsprozess spontan und thermodynamisch günstig ist. Diese Bindungswechselwirkung verbessert auch die Löslichkeit der BZDs. Die thermodynamische Ordnung für ΔGbind von BZDs war in beiden Methoden konsistent. Beide Methoden zeigten, dass CDP und DZM die höchste Bindungsaffinität aufwiesen, obwohl dies durch unterschiedliche Methoden vorhergesagt wurde.

Bindung freier Energien verschiedener BZDs an 2HPβCD.

Die Verwendung etablierter und genauerer Dichtefunktionaltheorien kann uns zu einem detaillierteren Verständnis von Arzneimitteln verhelfen. Die Energien der Grenzorbitale der Wirkstoffverbindungen sind in Tabelle S1 zusammen mit ihren HOMO-LUMO-Energielücken aufgeführt. Die Aktivität einer Verbindung hängt mit ihrer HOMO-LUMO-Energielücke zusammen, die ihre Fähigkeit zur Elektronenübertragung darstellt. Je größer die HOMO-LUMO-Lücke eines Stoffes ist, desto weniger chemisch reaktiv ist er83. Die untersuchten Verbindungen folgen hinsichtlich ΔEgap der Reihenfolge CLZ > NDM > NZP > DZM > CDP. In Bezug auf ΔEgap liegen die untersuchten Verbindungen in der folgenden Reihenfolge vor: CLZ > NDM > NZP > DZM > CDP. Wir haben auch die chemische Härte (ƞ) berechnet, die das chemische Verhalten und die Polarisationsbeständigkeit einer Verbindung angibt (Tabelle S1). Die Reihenfolge CLZ > NDM > NZP > DZM > CDP bleibt auch für ƞ erhalten. Die freie Bindungsenergie eines Arzneimittels an 2HPβCD wird durch Änderungen von ΔEgap und ƞ beeinflusst. Ein Arzneimittel mit höherer chemischer Aktivität und geringerer Härte bindet thermodynamisch eher an 2HPβCD. Der Elektrophilieindex (ω), ein Maß für die Fähigkeit der Verbindung, Elektronen aufzunehmen, ist ebenfalls in Tabelle S1 angegeben. DZM und CDP haben höhere ω-Werte, was darauf hindeutet, dass sie elektrophiler sind. Das Vorhandensein von Sauerstoffatomen mit freien Elektronenpaaren im 2HPβCD-Molekül spielt möglicherweise eine Rolle bei der Wechselwirkung von CDP und DZM mit 2HPβCD und führt zu einer stärkeren Wechselwirkungstendenz. Es ist wichtig zu beachten, dass die freie Bindungsenergie durch eine Vielzahl molekularer Kräfte beeinflusst wird, die zwischen dem Arzneimittel und dem Rezeptor auftreten, darunter Coulombkräfte, vdW, Wasserstoffbrückenbindungen und hydrophobe Wechselwirkungen. Daher untersuchten wir die Wechselwirkungsenergien zwischen verschiedenen Komponenten in simulierten Systemen und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Unsere Ergebnisse zeigten, dass vdW-Wechselwirkungen in allen Systemen den Hauptbeitrag zur Bindung eines BZD an 2HPβCD leisten. Die Coulomb-Wechselwirkungen machten nur 7–16 % der gesamten Wechselwirkungsenergien aus, wobei die höchsten und niedrigsten Prozentsätze bei NZP/2HPβCD (15,7 %) bzw. NDM/2HPβCD (7,6 %) beobachtet wurden. Während die vdW-Wechselwirkung von DZM/2HPβCD mit − 153,23 kJ/mol am stärksten war, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Wechselwirkung von CDP/2HPβCD thermodynamisch am günstigsten ist, mit einer Summe aus vdW- und Coulomb-Energien von − 171,3 kJ/mol. Sobald BZDs in Systemen ohne 2HPβCD mit Wasser interagieren, haben sowohl vdW als auch Coulombic eine hohe Anziehungskraft. Daher ist es wichtig, beide Faktoren zu berücksichtigen, da sie die Löslichkeit des Arzneimittels erheblich beeinflussen können.

Im Fall von DZM und CDP ist der vdW-Beitrag zur Wechselwirkungsenergie mit Wassermolekülen größer (~ − 104 kJ/mol) als Coulomb. Bei anderen Arzneimitteln sind Coulomb-Wechselwirkungen der Hauptgrund für deren Auflösung. Wenn jedoch 2HPβCD vorhanden ist, ist die dominierende Energie in allen Systemen die Coulomb-Energie, obwohl vdW immer noch eine wichtige Rolle spielt und nicht ignoriert werden kann. Das Vorhandensein von 2HPβCD führt zu einer starken vdW-Abstoßung zwischen Wasser und Arzneimitteln, wodurch ihr vdW um etwa 66–70 % sinkt (positiver wird), während die Coulomb-Beiträge um 26–50 % reduziert werden. Die Untersuchung der Wechselwirkungsenergie zwischen 2HPβCD und Wasser zeigt, dass sowohl die Coulomb- als auch die vdW-Energie in Abwesenheit von BZDs einen signifikanten Beitrag leisten, in Gegenwart von BZDs jedoch geringer wurden. Der Rückgang ist bei Coulombic mit einem Rückgang zwischen 13 und 18 % stärker ausgeprägt, während bei vdW ein Rückgang zwischen 7 und 9 % zu verzeichnen ist.

Die Stabilität des supramolekularen Komplexes steht in direktem Zusammenhang mit einem größeren Mangel an Wasserstoffbrückenbindungen im Hohlraumwasser, dieser Zusammenhang ist jedoch nicht wesentlich. Darüber hinaus können Wirt-Gast-Wechselwirkungen und Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Wirt und Wasser die Stabilität des Einschlusskomplexes beeinflussen. Daher wurde die Untersuchung verschiedener Formen von Wasserstoffbrückenbindungen in Betracht gezogen, die zwischen Arzneimitteln und 2HPβCD oder Arzneimitteln und Wassermolekülen entstehen. In dieser Arbeit werden H-Brücken durch einen maximalen Abstand von 3,5 Å zwischen Akzeptor und Wasserstoff sowie einen maximalen Winkel von 30° zwischen Akzeptor-Wasserstoff- und Wasserstoff-Donor-Vektoren bestimmt84. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse verschiedener Arten von Wasserstoffbrückenbindungen (zusammen mit der Lebensdauer), die in den simulierten Systemen beobachtet wurden. Die erste Erkenntnis bezüglich der Wasserstoffbrückenbindung zwischen Wasser und 2HPβCD besteht darin, dass die durchschnittliche Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen im Referenzsystem 20,53 betrug, was in Gegenwart von BZDs leicht abnahm. Die Qualität bzw. Lebensdauer der Wasserstoffbindung blieb jedoch in allen Systemen stabil bei etwa 1,8 Pikosekunden (ps). Von allen Sauerstoffatomen in 2HPβCD bildete O3 die meisten Wasserstoffbrückenbindungen (Tabelle S2), was darauf hindeutet, dass es das am besten zugängliche Sauerstoffatom für Wasser ist. Die Anwesenheit aller Arzneimittel außer NZP erhöht die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen zwischen O3 und Wasser. Dies weist darauf hin, dass BZDs die Bildung von Wasserstoffbrücken im System beeinflussen können. Darüber hinaus bildet O6 mehrere Wasserstoffbrückenbindungen mit Wassermolekülen, die in Gegenwart von BZDs immer zunehmen. Allerdings ist dieser Anstieg in Gegenwart von NDM und NZP nicht sehr deutlich. Andererseits bilden O1 und O2 weniger Wasserstoffbrückenbindungen mit Wasser, wenn BZDs vorhanden sind, und die Wasserstoffbrückenbindungen von O1 nehmen deutlicher ab als die von O2.

In Gegenwart von BZDs scheinen O1 und O2 einen negativen Einfluss auf die Auflösung von 2HPβCD zu haben, wohingegen O3 und O6 einen positiven Effekt haben. Im Vergleich zu anderen BZDs erzeugen CLZ und NZP eine höhere Anzahl an Wasserstoffbrückenbindungen mit Wasser, unabhängig von der Anwesenheit von 2HPβCD. Da ihre Molekülstruktur mehr Sauerstoffatome aufweist als andere BZDs (Abb. 1), bildeten CLZ und NZP die meisten Wasserstoffbrückenbindungen mit Wasser. In Übereinstimmung mit den freien Bindungsenergien, die darauf hindeuten, dass CDP und DZM die größte Tendenz haben, sich in das 2HPβCD einzuladen, weisen sie in dieser Situation mit Werten von 1,64 bzw. 1,04 auch die größte Verringerung der Anzahl von Wasserstoffbrückenbindungen mit Wasser auf. Zusätzlich zu den günstigen und starken vdW-Wechselwirkungen scheint es, dass die starke Reduktion der Wasserstoffbrückenbindung dieser beiden Arzneimittel mit Wasser auch die Bindung fördert. Es ist wichtig zu beachten, dass die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen zwischen DZM und CDP und Wasser zwar abgenommen hat, die Stärke dieser Bindungen jedoch erheblich zugenommen hat. Folglich hat sich ihre Lebensdauer in Gegenwart von 2HPβCD von 1,83 bzw. 2,52 ps auf 4,3 bzw. 3,9 ps erhöht. Die durchschnittliche Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen, die zwischen 2HPβCD/2HPβCD gebildet werden, während BZDs vorhanden sind, ist höher als im Referenzsystem (4.19). Alle BZDs lösen einen Anstieg der 2HPβCD/2HPβCD-Wasserstoffbindung aus, wobei der größte Anstieg bei Vorhandensein von CDP beobachtet wird, das eine Lebensdauer von 7,27 ps hat. Obwohl BZDs zu einer Verringerung der Wasserstoffbrückenbindungen zwischen 2HPβCD und Wasser und einer Zunahme der Wasserstoffbrückenbindungen zwischen 2HPβCD-Molekülen führen (was sich negativ auf die Löslichkeit von 2HPβCD auswirkt), bilden sie immer noch erhebliche Wasserstoffbrückenbindungen mit Wasser und weisen starke Coulomb- und vdW-Werte auf Wechselwirkungen mit Wasser. Daher können wir in Gegenwart von BZDs immer noch davon ausgehen, dass 2HPβCD eine signifikante Löslichkeit in Wasser aufweist. Aufgrund der molekularen Struktur der BZDs können 2HPβCD/BZDs auch Wasserstoffbrückenbindungen bilden, wenn auch nicht in großem Umfang. Die meisten Wasserstoffbrückenbindungen wurden zwischen NZP und 2HPβCD gebildet. Darüber hinaus scheinen O1 und O2 die größte Neigung zur Bildung von Wasserstoffbrücken mit NZP zu haben (Tabelle S2).

Wir haben die Wechselwirkung zwischen mehreren BZD-Medikamenten und den 2HPβCD-Molekülen untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die BZD-Moleküle mit Ausnahme von NDM, das länger dauert, schnell an den 2HPβCD-Hohlraum binden. Darüber hinaus dringt NDM teilweise durch den primären Hydroxylrand in den Hohlraum ein, während sich die angrenzenden Ringe an der Außenseite des Hohlraums in der Nähe des Wassers befinden. Die Hydroxypropylierung an der O2-Position von βCD und die Bildung von 2HPβCD verändern das Gleichgewicht zwischen Bereichen der primären und sekundären Hydroxylränder, was zu einer zylindrischeren Form und Änderungen in den Abständen zwischen den Ringen in 2HPβCD führt. Das Vorhandensein von BZDs führte zu einer Vergrößerung des Hohlraumvolumens, sodass 2HPβCD kreisförmiger wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass BZD-beladenes 2HPβCD kugelförmiger wurde und ein erhöhtes Verhältnis von Oberfläche zu Volumen aufwies, was auf mögliche Anwendungen bei der Arzneimittelabgabe hinweist. Das Laden von BZDs in 2HPβCD-Hohlräume führt zu einem erheblichen Wasserabfluss in den inneren Schichten aus dem Zentrum von 2HPβCD. Wir haben auch die freie Bindungsenergie von BZDs an 2HPβCD (ΔGbind) bestimmt und festgestellt, dass alle BZDs ein negatives ΔGbind haben, was darauf hinweist, dass der Bindungsprozess spontan und thermodynamisch günstig ist. Unsere Ergebnisse zeigten, dass der vdW-Beitrag bei der Bindung der Arzneimittel an 2HPβCD dominiert, während die Coulomb-Wechselwirkung nur einen kleinen Teil der Bindungsenergie ausmachte. Wenn Arzneimittel in Systemen ohne 2HPβCD mit Wasser interagieren, verursachen sowohl vdW- als auch Coulomb-Wechselwirkungen hohe Anziehungskräfte, und es ist wichtig, beide Faktoren zu berücksichtigen, da sie erheblich zur Löslichkeit des Arzneimittels beitragen können. In Gegenwart von 2HPβCD ist die dominierende Wechselwirkungsenergie zwischen BZDs/Wasser die Coulomb-Energie, obwohl vdW-Wechselwirkungen immer noch eine wichtige Rolle spielen und nicht ignoriert werden können. Das Vorhandensein von 2HPβCD verursacht eine starke vdW-Abstoßung zwischen Wasser und Arzneimitteln, wodurch deren vdW-Energie um etwa 66–70 % verringert wird, während der Coulomb-Beitrag im Vergleich zum System ohne 2HPβCD um 26–50 % verringert wird. Die treibenden Kräfte für die Bindung der BZDs in den 2HPβCD-Hohlraum sind die Verringerung der Wasserstoffbindungszahlen zwischen den BZDs und Wasser, eine starke vdW-anziehende Wechselwirkung zwischen ihnen und eine starke vdW-Abstoßung mit Wasser.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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InSilicoSci Computational Research Centre, Nikopardazesh Ltd., Karaj, Iran

Mokhtar Ganjali Koli & Hossein Hajiabadi

Fakultät für Chemie, Universität Kurdistan, Sanandaj, Iran

Mokhtar Ganjali Koli

Fachbereich Chemie, Fakultät für Naturwissenschaften, Semnan-Universität, Semnan, Iran

Rahime Eshaghi Malekshah

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MGK: Schreiben, Untersuchung, Validierung, Datenkuratierung, Datenanalyse, Design und Konzeptualisierung. REM: Untersuchung, Datenanalyse, Konzeptualisierung und Schreiben. HH: Schreiben, Untersuchung, Datenanalyse, Design und Konzeptualisierung.

Korrespondenz mit Rahime Eshaghi Malekshah.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Ganjali Koli, M., Eshaghi Malekshah, R. & Hajiabadi, H. Einblicke aus Molekulardynamik und DFT-Berechnungen in die Wechselwirkung von 1,4-Benzodiazepinen mit 2-Hydroxypropyl-βCD in einer theoretischen Studie. Sci Rep 13, 9866 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36385-w

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Eingegangen: 14. April 2023

Angenommen: 02. Juni 2023

Veröffentlicht: 18. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36385-w

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