Validierung eines MD-Simulationsansatzes für auf elektrische Felder reagierende Mizellen und deren Anwendung bei der Arzneimittelabgabe

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 2665 (2023) Diesen Artikel zitieren

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In der aktuellen Arbeit wird ein neuer Mizellentyp entworfen, der über eine aktive Konnektivität als Reaktion auf äußere Reize und die gewünschte Wasserlöslichkeit verfügt. Zwei endverzierte Homopolymere, Polystyrol-Beta-Cyclodextrin (PS-β-CD) und Polyethylenoxid-Ferrocen (PE-FE), können durch den Gast zu einer supramolekularen Mizelle (PS-β-CD/PE-FE) aggregieren. Host-Interaktionen. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Lennard-Jones-Wechselwirkung und die hydrophobe Wechselwirkung die wichtigsten Kräfte für den Mizellenbildungsprozess sind. Es wurde festgestellt, dass das elektrische Feld als treibende Kraft beim reversiblen Auf- und Abbau des Mizellensystems eine Rolle spielt. Darüber hinaus untersuchten wir zum ersten Mal die PS-β-CD/PE-FE-Micellen-Wechselwirkung als Arzneimittelabgabesystem mit den Krebsmedikamenten Anastrozol (ANS) und Mitomycin C (MIC). Die Untersuchung der Gesamtenergie zwischen PS-β-CD/PE-FE-Mizellen und Arzneimitteln sagt voraus, dass der Arzneimitteladsorptionsprozess günstig ist (Etotal = − 638,67 und − 259,80 kJ/mol für die Micelle@ANS- bzw. Micelle@MIC-Komplexe). . Unsere Ergebnisse bieten ein tiefes Verständnis des Mizellenbildungsprozesses, der Reaktion auf elektrische Felder und des Arzneimitteladsorptionsverhaltens der Mizelle. Diese Simulationsstudie wurde unter Verwendung klassischer Molekulardynamikberechnungen durchgeführt.

Heutzutage genießen moderne nanoskalige Systeme für nanomedizinische Anwendungen, insbesondere im Bereich der Arzneimittelabgabe, große Aufmerksamkeit. Die Wirksamkeit von Krebsmedikamenten wird oft durch eine unsachgemäße Verteilung in Zellen und Gewebe verringert; einige dieser Medikamente werden schnell verstoffwechselt oder aus dem Körper ausgeschieden. Daher ist es wichtig, Nanoträger zu verwenden, die erkrankte Stellen im Körper gezielt angreifen. Aufgrund der bemerkenswerten Fortschritte bei wissenschaftlichen Materialien und Pharmazeutika wurde eine Vielzahl von Nanoträgern mit unterschiedlichen Größen, Architekturen und Oberflächeneigenschaften verwendet. Unter diesen Polymernanopartikeln können Metalloxidgerüste, Dendrimere, Liposomen und Mizellen erwähnt werden1,2. Die Kombination von Arzneimitteln in mizellaren Anordnungen ist eine geeignete Möglichkeit, ihren therapeutischen Index und ihre Löslichkeit zu erhöhen3,4. Die erhaltenen experimentellen Ergebnisse verdeutlichen, dass die Optimierung der Funktion und Struktur von Polymermizellen eine gute Formel für die Entwicklung supramolekularer Geräte darstellt, die empfindlich auf die intrazelluläre Umgebung reagieren, für krebstherapeutische Anwendungen und die Behandlung resistenter Krebserkrankungen mit begrenztem Gefäßsystem. Die relativ geringe Größe und die Möglichkeit, Mizellen in großem Maßstab herzustellen, sind ihre beiden unübertroffenen Vorteile im Vergleich zu anderen Strategien zur Arzneimittelabgabe. Somit könnte das mizellare System mit seiner geringen Größe die Leistung eingekapselter Arzneimittelmoleküle im Körper erheblich verbessern. Dies ermöglicht eine einfache Arzneimittelformulierung und eine einfache Herstellung; Andere fortschrittliche Arzneimittelabgabesysteme (DDS) sind kompliziert in der Herstellung und weisen inhärente Probleme auf, die ihre stabile und konsistente Produktion im großen Maßstab behindern. Diese beiden Vorteile von Mizellen haben zu ihrer Akzeptanz als erstklassige Arzneimittelformulierungstechnologie geführt5,6.

Anastrozol (ANS, Abb. S1A) ist ein bekanntes Krebsmedikament zur Behandlung von Brustkrebs7,8,9. ANS ist ein Aromatasehemmer, der den gesamten Östrogenspiegel senkt. Außerdem blockiert dieser Hemmer die Umwandlung von Androgenen in Östrogen. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen des ANC-Medikaments zählen Bluthochdruck, Hitzewallungen, Durchblutungsstörungen usw.10,11.

Mitomycin C (MIC, Abb. S1B) ist ein DNA-Alkylierungsfaktor, der in verschiedenen Bereichen der Krankheitsforschung, insbesondere bei der Krebsbehandlung, große Beachtung gefunden hat12,13,14. Klinisch wird es zur Behandlung verschiedener Krebsarten wie Darmkrebs, Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkarzinom usw. eingesetzt15. Obwohl MIC eine hervorragende Antitumorwirkung zeigt, muss die intravenöse Verabreichung mit Vorsicht erfolgen, um ein extravaskuläres Austreten an der Injektionsstelle zu verhindern. Außerdem muss die Katheterstelle sorgfältig überwacht werden, um eine mögliche Nekrose aufgrund der hohen Toxizität aufgrund der unspezifischen DNA-Alkylierungsfähigkeit zu vermeiden. All diese Mängel schränken den weiteren Einsatz von ANC und MIC in der Krebsbehandlung erheblich ein. Daher haben wir in dieser Studie ein geeignetes DDS vorgeschlagen, um solche Einschränkungen zu überwinden. Die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln bezieht sich auf das Ausmaß und die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff in den systemischen Kreislauf gelangt und so an den Wirkort gelangt, und hängt teilweise von seinem Design und seiner Herstellung ab. Die schlechte Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln wird hauptsächlich auf die schlechte Wasser-/Lipidlöslichkeit und die geringe Plasmamembranpermeabilität zurückgeführt16,17.

Reizreaktionssysteme aus intelligenten Polymeren können als Reaktion auf äußere Reize chemische oder physikalische Veränderungen, wie etwa Größen- und Volumenänderungen, erfahren. Als intelligente Anordnung können sie ihre aggregierten Strukturen als Reaktion auf einen externen Reiz wie Temperatur18,19,20,21,22, pH23,24,25, Redox26,27,28,29 usw. bilden. Das Gast-Wirt-Wechselspiel ist auch eine nichtkovalente Wechselwirkung für die Herstellung solcher Systeme, beispielsweise kann Beta-Cyclodextrin (β-CD) mit Ferrocen (FE) aggregieren. Typischerweise binden ungeladene FE-Spezies oder ihre Derivate stark im β-CD-Hohlraum, während sich die geladenen Spezies (FE+) schnell aus dem Hohlraum lösen. Es wurde beobachtet, dass dieser Prozess unter einem äußeren Reiz wie der Anwendung eines externen EF30 reversibel verändert werden kann. Um die EF-Response-Polymermicellen zu verstehen, werden Polystyrol mit β-CD-Endverzierung (PS-β-CD) und Polyethylenoxid mit FE-ungeladener Endkappe (PE-FE) modelliert und ihr Mizellisierungsverhalten im Detail untersucht. Es wird erwartet, dass dieses über Gast-Wirt-Wechselwirkungen aufgebaute supramolekulare Copolymer unter dem Einfluss externer EF reversibel ist, was einen Zusammenbau und Abbau der Mizelle induziert. Mehrere Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass Mizellen, die auf künstliche elektrische Felder (EF) reagieren, ideal für die Adsorption von Arzneimitteln und deren kontrollierte Freisetzung geeignet sind31,32,33. EF-Response-Mizellen sind für die orale Arzneimittelabgabe nützlich, da sie die Freisetzung von Arzneimitteln und die Ausfällung nach der Verdünnung im oberen Gastrointestinaltrakt verhindern können. Nach oraler Verabreichung und bei schwachen EFs verbleiben diese mit Medikamenten beladenen Mizellen in der selbstorganisierten Form im Magen und reduzieren die Medikamentenfreisetzung. Bei einer höheren EF beginnen die selbstorganisierten Systeme im Dünndarm zu dissoziieren, was zur Freisetzung des eingeschlossenen Arzneimittels in molekular dispergierter Form führt. Diese Art der Arzneimittelfreisetzung aus den EF-empfindlichen Systemen sorgt für eine fortschreitende Arzneimittelauflösung im Magen-Darm-Trakt und maximiert auch die Freisetzung im Dünndarm, der den größten Punkt für die Arzneimitteladsorption darstellt. Dies kann für die orale Bioverfügbarkeit des kombinierten Arzneimittels nützlich sein, indem es seinen Transport und Transport durch die Darmwand in den Blutkreislauf erhöht. Daher ist es interessant, das Potenzial der EF-empfindlichen Mizelle zur Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit von schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln zu untersuchen34.

Die Simulation der Molekulardynamik (MD) ist ein nützliches und genaues Rechenwerkzeug, das weithin als zuverlässige Simulation in der Chemie anerkannt und anerkannt ist. Diese Methode ist weit genug fortgeschritten, um die detaillierte Untersuchung komplexer molekularer Systeme zu ermöglichen, die für Experimente oft unzugänglich sind. Daher wird die MD-Berechnung häufig zur Untersuchung mizellarer Systeme und zur Ermittlung dynamischer und struktureller Eigenschaften eingesetzt. Durch die MD-Methode können auch die biologischen Funktionen biologischer Makromoleküle, der Interaktionsmechanismus zwischen kleinen Molekülen und Proteinen sowie der Selbstorganisationsprozess von Nanomaterialmolekülen auf molekularer Ebene realisiert werden. Beim Adsorptionsprozess von Arzneimitteln in Mizellen kann ein theoretischer Ansatz, der auf molekularer Simulation basiert, ebenfalls ein nützliches Werkzeug darstellen, das Kosten und Zeit senkt und die experimentelle Forschung unterstützt35,36. Beispielsweise führten Luo et al.37 eine MD-Simulation durch, um die Aggregation/Deaggregation des pH-empfindlichen Copolymers zu untersuchen, das aus Poly(β-aminoester) und Methylether-verkapptem (Polyethylenglykol) besteht. Darüber hinaus zeigen sie, dass die Poly(β-aminoester)/methylether-verkappte (Polyethylenglykol)-Mizelle ein geeigneter Kandidat für die Beladung/Freisetzung des Wirkstoffs Camptothecin ist.

Hier untersuchten wir eine auf EF reagierende supramolekulare Mizelle, die auf der Aggregation zweier Homopolymere, nämlich PS-β-CD/PE-FE, unter Verwendung der MD-Simulationsmethode basiert. Durch die Wirt-Gast-Wechselwirkungen zwischen PS-β-CD und PE-FE verbinden sich zwei Moleküle und bilden eine nichtkovalente Mizelle. Darüber hinaus wurde durch die Anwendung eines externen EF ein reversibler Zerlegungs-/Zusammenbauübergang dieses mizellaren Komplexes realisiert. Darüber hinaus wird auch die Adsorption von ANS- und MIC-Krebsmedikamenten auf Basis dieses Komplexes erfolgreich durchgeführt. Generell ist unser Ziel die Validierung eines MD-Simulationsansatzes für EF-empfindliche Mizellen basierend auf der orthogonalen Anordnung zweier Homopolymere und deren Anwendung bei der Arzneimittelabgabe.

Die Strukturen von Beta-Cyclodextrin, Ferrocen und zwei Polymeren (d. h. PS und PE) werden mit der GaussView-Software generiert (siehe Abb. S2)38. Die molekulare Struktur von MIC- und ANS-Arzneimittelmolekülen wird aus der PubChem-Datenbank abgerufen. Weitere Informationen zu diesen beiden Arzneimitteln finden Sie in Tabelle S1. Wir haben zwei biokompatible Homopolymere als Endkopplungslinker entworfen (Mizellensystem): eines ist das mit β-CD modifizierte PS-Homopolymer (PS-β-CD) und das andere ist ein mit FE modifiziertes PE-Homopolymer (PE-FE) (Abb . 1). Die beiden Homopolymere verbinden sich über Wirt-Gast-Wechselwirkungen zwischen β-CD und FE und bilden ein nichtkovalentes supramolekulares Blockcopolymer (PS-β-CD/PE-FE). PS-β-CD und PE-FE können sich in einer wässrigen Lösung selbst zusammensetzen und supramolekulare Mizellen bilden, wie in Abb. 2 dargestellt. Durch Anwenden eines EF erfolgt der reversible Zusammenbau-Demontage-Übergang von PS-β-CD/PE-FE-Mizellen realisiert ist) Weitere Details finden Sie in Tabelle S2(. Außerdem wurden zwei Systeme entwickelt, um die PS-β-CD/PE-FE-Fähigkeit als Arzneimittelträger zu ermitteln. In diesen Simulationsboxen sind ANS- und MIC-Moleküle ungefähr bei einem verteilt Anfangsabstand von ~ 2 nm von der Micelle, die als Micelle/ANS- bzw. Micelle/MIC-Systeme bezeichnet werden. Es ist zu beachten, dass die endgültige Struktur des selbstorganisierten PS-β-CD/PE-FE-Komplexes erhalten wurde als Träger extrahiert. Weitere Details zu den Simulationsboxen finden Sie in Tabelle S3. Die Abmessungen der für alle Systeme verwendeten Simulationsbox betragen 6 × 6 × 9 nm3.

Struktur von PS-β-CD- und PE-FE-Molekülen.

Trajektorien-Schnappschüsse der PS-β-CD/PE-FE-Aggregation. Die MD-Trajektorien werden mit VMD (Version 1.9.3) und GROMACS-Tools (https://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd und http://www.gromacs.org) weiter angezeigt und analysiert.

Zur Durchführung von MD-Simulationen mit dem CHARMM-Kraftfeld wird das Paket GROMACS 5.1.4 (siehe http://www.gromacs.org) verwendet39. Die Kraftfeldparameter für Beta-Cyclodextrin, Ferrocen, Polymere und Arzneimittel werden aus dem CHARMM36-Kraftfeld40 erhalten. Jede Boxsimulation wird in TIP3P-Wasser gelöst und jede Nettoladung wird durch Zugabe einer geeigneten Anzahl von Na+- und Cl−-Ionen neutralisiert41. Die Temperatur wird durch Anwendung des V-Rescale-Thermostats (T = 310 K) konstant gehalten und der Druck wird mit dem Berendsen-Barostat (P = 1 bar) gehalten42,43,44. Der Leap-Frog-Algorithmus wird verwendet, um Newtons Bewegungsgleichungen mit einem Zeitschritt von 2 fs Zeitschritt45 zu lösen. Für nichtgebundene Wechselwirkungen wird ein Grenzradius von 1,4 nm angenommen, und elektrostatische Wechselwirkungen über große Entfernungen werden mit der Partikelnetz-Ewald-Methode46 bewertet. Schwingungen von Bindungen, die Wasserstoffatome enthalten, werden über den Linear Constraint Solver-Algorithmus47 eingeschränkt. Die gesamte Simulationszeit beträgt 75 ns für jeden Simulationslauf. Die MD-Trajektorie wird mit visueller Molekulardynamik (VMD, Version 1.9.3) und GROMACS-Tools48 weiter betrachtet und analysiert. Um die kritische Aggregationskonzentration (CAC) in physikalischen Einheiten (mg/ml) zu berechnen, muss Gl. (1) kann verwendet werden und ermöglicht einen Vergleich mit experimentellen Werten49:

Dabei ist n die Anzahl der Tensidmoleküle in der Box, L die Seitenlänge der Simulationsbox und NA die Avogadro-Zahl.

Eine der wichtigsten Analysen zur Mizellenbildung ist die Untersuchung der Verteilung von Molekülen wie Arzneimitteln um diese Strukturen und wird durch die folgende Aussage bestimmt50.

wobei \(<{\uprho }_{j }\left(r\right)>\) die Teilchendichte vom Typ j in einem Abstand r um die Teilchen i ist und \({{<\uprho }_{j }>}_{local}\) entspricht der über alle Kugeln um Teilchen i mit Radius rmax gemittelten Teilchendichte vom Typ j.

Basierend auf dem folgenden geometrischen Kriterium zeigt die Wasserstoffbrückenbindungsanalyse die Anzahl der zwischen dem Donor und dem Akzeptor gebildeten Wasserstoffbrückenbindungen.

Die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen, die im Laufe der Zeit zwischen den simulierten Komponenten entstehen, gibt Aufschluss über die Kräfte, die zwischen ihnen wirken51.

Der MSD und der Selbstdiffusionskoeffizient (Di) werden zur Bewertung der Mobilität des Moleküls herangezogen52,53, die Definition von MSD finden Sie in unserer vorherigen Studie54. Zur Ermittlung des MSD55,56 wird die folgende Gleichung angewendet:

wobei ri (Δt) − ri (0) als die Entfernung definiert ist, die COM des Teilchens i über ein bestimmtes Zeitintervall zurücklegt.

Theoretisch wird der Di genau auf der Grundlage der Einstein-Gleichung berechnet und praktisch könnte der Di aus der Steigung der MSD über der Zeit geschätzt werden.

Um den Selbstorganisationsprozess von PS-β-CD/PE-FE-Mizellen zu untersuchen, wurde eine Simulationsbox mit 5 PS-β-CD/PE-FE-Molekülen entworfen (Abb. 2, 0 ns). Wie in dieser Abbildung dargestellt, wird bei einer zufälligen Verteilung von PS-β-CD/PE-FE-Molekülen die Aggregation dieser Moleküle bei 45 ns beobachtet. Die Oligomere rücken dann näher zusammen und bilden einen größeren Oligomercluster, der das niedrigste Energieniveau erreicht. Nach dieser Zeit bleibt die konstituierte Mizelle bis zum Ende der Simulation (75 ns) stabil. Die Gesamtenergien (Lennard-Jones (L–J) + Coulombic (Coul)) von PS-β-CD/PE-FEs sowie ihre Wechselwirkungen mit Wasser zu Beginn und am Ende der MD-Simulation werden berechnet (Tabellen 1). und Tabellen S4). Die Wechselwirkung zwischen Wasser und PS-β-CD/PE-FE-Molekülen nimmt im Selbstorganisationsprozess von PS-β-CD/PE-FE erheblich ab. Dieses Verhalten zeigt, dass die Anzahl der Wassermoleküle, die die PS-β-CD/PE-FE-Moleküle umgeben, um sie herum gerichtet ist, und bestätigt das Aggregationsverhalten der PS-β-CD/PE-FE-Mizelle. Mit anderen Worten lässt sich erkennen, dass durch die Erhöhung der Wechselwirkungen der PS-β-CD/PE-FE-Moleküle deren Wechselwirkungen mit Wasser verringert werden. Der für das Micelle-System erhaltene CAC-Wert beträgt in dieser Studie 0,198 mg/ml (~ 0,2 mg/ml), was gut mit den experimentellen Daten von Yan et al.30 übereinstimmt. Wir fanden auch heraus, dass die Größe der von PS-β-CD/PE-FE-Molekülen gebildeten Aggregate mit der Zeit zunimmt (etwa 13 Å bis 53 Å), was wie gezeigt durch Auftragen der Größe der Aggregate als Funktion der Simulationszeit verifiziert werden kann in Abb. S3.

In diesem Abschnitt wird durch Anlegen externer elektrischer Felder ein reversibler Auf- und Abbauprozess des Mizellensystems untersucht. Zu diesem Zweck wird die PS-β-CD/PE-FE-Mizelle externen EFs mit einer elektrischen Feldstärke von + 1,5 (Micelle (1,5)-System) und 3 V/nm (Micelle (+ 3)-System) ausgesetzt. Der externe EF mit unterschiedlicher Stärke wird in drei Richtungen (x, y und z) ausgeübt, und die berechneten Energien in diesen Systemen sind in Tabelle 1 angegeben. Die Abnahme der Werte der Gesamtenergie in der Mizelle (1,5) und der Mizelle ( + 3) Systeme zeigt, dass der EF als treibende Kraft beim reversiblen Auf- und Abbau des Mizellensystems fungiert. Wie in Abb. 3 zu sehen ist, hat die PS-β-CD/PE-FE-Mizelle eine nahezu perfekte Kugelform, wenn kein Stimulus angewendet wird. Nach Anlegen eines EF mit einer elektrischen Feldstärke von + 1,5 V/nm begann sich die Mizelle zu zersetzen und die Mizellenstruktur wurde teilweise zerlegt. Wenn der EF von + 1,5 auf + 3 V/nm ansteigt, zeigt sich, dass sich die Mizelle innerhalb von 75 ns vollständig in kleine Stücke auflösen konnte, was die vollständige Zerlegung der Mizellenstruktur bedeutet (Abb. 3, EF = + 3 V). /nm). Erwähnenswert ist auch, dass mit zunehmender Feldstärke der Gesamtenergiewert im Micelle (+ 3)-System abnimmt. Das Zerlegungssystem kann durch Anlegen eines reduktiven EF mit einem negativen elektrischen Feld von −3 V/nm wieder zusammengesetzt werden, und Mizellen mit ähnlichen Größen und Formen können neu gebildet werden. Nachdem eine negative EF von −3 V/nm ausgeübt wurde, formierte sich die Mizelle neu und erlangte ihre Kugelform zurück, da das Fe (Fe-Atom in der PE-FE-Komponente) ein Elektron verliert und in PE-FE+ umgewandelt wurde, das mit PS-β- interagieren kann. Wieder CD [Micelle (− 3)-System, (Abb. 3, EF = − 3 V/nm)]. Diese Tatsache wird durch die Verringerung der Gesamtenergie im Micelle (− 3)-System bestätigt (siehe Tabelle 1). Eine genaue Untersuchung der Schnappschüsse bestätigt auch, dass die EF-Reaktionsfähigkeit der PS-β-CD/PE-FE-Anordnung reversibel ist.

EF-responsiver kontrollierter Aufbau und Abbau supramolekularer PS-β-CD/PE-FE-Mizellen.

Die lösungsmittelzugängliche Oberfläche (SASA) für die drei oben genannten Systeme ist in Abb. 4 dargestellt. Die SASA ist die Oberfläche von Zusammensetzungen, die für den Kontakt mit Lösungsmittelmolekülen zugänglich ist53. Das SASA-Diagramm des Mizellensystems nimmt einige Nanosekunden nach Beginn der Simulation schnell ab, wenn die Aggregation der PS-β-CD/PE-FE-Moleküle beginnt, und behält dann einen Durchschnittswert von 61,02 nm2 bei (Abb. 4, rechts). Die Abnahme der SASA der Mizelle ist darauf zurückzuführen, dass die Aggregation der PS-β-CD/PE-FE-Moleküle in der Lösung ihren Kontakt mit den Wassermolekülen verhindert. Darüber hinaus bestätigen die höheren SASA-Werte für das Micelle (+ 3)-System im Vergleich zu den anderen Systemen, dass dieses System über mehr Oberfläche verfügt, die für die Wechselwirkung mit Wassermolekülen zur Verfügung steht.

Durchschnittswert der lösungsmittelzugänglichen Oberfläche (SASA) für PS-β-CD/PE-FE-Moleküle in den untersuchten Systemen (links) und die Variationen der SASA im Mizellensystem als Funktion der Simulationszeit (rechts).

Um die Wechselwirkung zwischen PS-β-CD/PE-FE-Molekülen weiter zu untersuchen, wird der Abstand zwischen dem Massenschwerpunkt (COM) dieser Moleküle berechnet (Abb. 5). Die Bestimmung des Monomer-Monomer-Abstands in den mizellaren Aggregaten ist wichtig für eine detaillierte Beschreibung des allgemeinen Aggregations-/Disaggregationsprozesses. Die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen, hydrophobe Wechselwirkungen und die Verringerung der elektrostatischen Abstoßung spielen eine Schlüsselrolle bei der Verringerung des Abstands zwischen PS-β-CD/PE-FE-Molekülen und dem Prozess der Mizellenbildung. Im Micelle (+ 3)-System zeigt das Abstandsdiagramm, dass der Abstand zwischen den PS-β-CD/PE-FE-Molekülen in diesem System größer ist als in den anderen. Dieses Ergebnis bestätigt die Wirkung externer EF auf die Reversibilität des Auf- und Abbaus des Mizellensystems.

Der durchschnittliche Schwerpunktabstand (COM) zwischen den PS-β-CD/PE-FE-Molekülen während der Simulation.

Das Verständnis des molekularen Mechanismus von EF-Response-Mizellen mit reversibler Montage und Demontage kann wesentlich dazu beitragen, ein ideales DDS mit hoher Abgabeeffizienz und geringerer Schädigung der Zelle zu realisieren. Tatsächlich werden reaktionsfähige Systeme neue Wege für Träger mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung und neue Therapien eröffnen. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Nanopartikel durch die Anwendung eines EF direkt durch die Zellmembran dringen können, ohne dass Nanopartikel durch endozytische Vesikel eingeschlossen werden, während eine Schädigung der Zelle häufig ein Problem darstellen kann1,57,58.

Zunächst wird die mittlere quadratische Abweichung (RMSD) berechnet, um sicherzustellen, dass die PS-β-CD/PE-FE@drug-Komplexe während der Simulation stabil bleiben (Abb. 6). Die RMSD-Kurve des Systems blieb auch nach ~ 12 ns stabil, was zeigt, dass das System in dieser Simulation schnell das Gleichgewicht erreichte. Nachdem die Stabilität der Arzneimittel in unserem Modell bestätigt wurde, werden im Folgenden Einzelheiten zum Adsorptionsmechanismus von ANS und MIC auf PS-β-CD/PEO-FE-Mizellen dargestellt.

RMSD gegen die Zeit von PS-β-CD/PE-FE-Mizellen und Arzneimittelmolekülen in einer 75-ns-Simulation.

Der Beladungstrend von ANS- und MIC-Molekülen auf der PS-β-CD/PE-FE-Mizelle ist in den Abbildungen dargestellt. 7 und 8. Wie in diesen Abbildungen zu sehen ist, sind zunächst 5 Arzneimittelmoleküle zufällig um die PS-β-CD/PE-FE-Mizelle verteilt. Mit fortschreitender Adsorption verringert sich der Abstand zwischen der Mizelle und den Arzneimittelmolekülen und nähert sich seinem Minimalwert im Gleichgewicht. Schließlich kapselt die PS-β-CD/PE-FE-Mizelle spontan ANS-Moleküle ein und bildet nahezu kugelförmige Mizellen (Abb. 7, 75 ns). Vergleichsabbildungen. Die Abbildungen 2 und 7 zeigen, dass der Bildungsprozess der ANS-beladenen Mizellen dem der leeren Mizellen ähnelt und schließlich eine einzelne kugelförmige Mizelle gebildet wird. Im Mizelle/MIC-System wird beobachtet, dass nur 60 % MIC in den Mizellen adsorbiert werden, sodass einige wenige Mengen an der Außenfläche der Mizelle freiliegen, was auf eine Abnahme ihrer MIC-Beladungskapazität hindeutet (siehe Abb. 8).

Die L-J-Energieschwankungen im ANS-Ladeprozess.

Die L-J-Energieschwankungen im MIC-Ladeprozess.

Um die Wechselwirkung von ANS und MIC mit der Mizelle quantitativ zu untersuchen, wird die Gesamtenergie zwischen PS-β-CD/PE-FE und Arzneimitteln berechnet und in Tabelle 2 angegeben. Entsprechend dieser Tabelle ist die durchschnittliche Coul-Energie erheblich geringer als die berechnete durchschnittliche L-J-Energie zwischen der PS-β-CD/PE-FE-Mizelle und den Arzneimittelmolekülen. Dieses Ergebnis beweist, dass L-J-Wechselwirkungen während des Arzneimitteladsorptionsprozesses vorherrschen und dass die Coul-Wechselwirkungen auch während der Adsorption eine wichtige Rolle spielen. Diese Tatsache ist darauf zurückzuführen, dass die PS-β-CD/PE-FE-Moleküle leicht Wasserstoffbrückenbindungen mit ANA- und MIC-Molekülen bilden können. Darüber hinaus wird die Gesamtenergie der MIC-Moleküle im Micelle/MIC-System im Vergleich zum Micelle/ANS-System weniger negativ. Dies steht im Einklang mit den in Abb. 8 dargestellten Schnappschüssen von 75 ns, in denen gezeigt wird, dass sich zwei MIC-Moleküle weiter von der Mizelle entfernt befinden und drei weitere MIC auf der Oberfläche der Mizelle adsorbiert sind. Im Mizellen-/ANS-System sind alle ANS-Moleküle in der Mizelle gefangen und verfügen daher über eine hohe Gesamtenergie. Um dieses Problem weiter zu klären, sind in den Abbildungen auch Änderungen der L-J-Energie im Verhältnis zur Zeit dargestellt. 7 und 8 zeigen, dass beim Laden der Arzneimittelmoleküle auf die Mizelle (t ~ 3 und 62 ns für das Mizelle/ANS-System und t ~ 10 und 60 ns für das Mizelle/MIC-System) die L-J-Wechselwirkungsenergie immer größer wird Negativ. Nach der Bildung des Micelle@ANS-Komplexes in ca. 16 ns erreicht er einen Energiegleichgewichtszustand von −700 kJ/mol, was etwa −100 kJ/mol negativer ist als das Micelle/MIC-System.

Die Ergebnisse der RDF-Analyse zwischen der Mizelle und den Arzneimittelmolekülen sind in Abb. 9 dargestellt. Wie aus dieser Abbildung ersichtlich ist, ist die radiale Wahrscheinlichkeit (g(r)) bei einem kurzen Abstand (~ 0–0,16 nm) Null als Folge der starken Abstoßung der Träger-Wirkstoff-Paare59. Was das RDF-Diagramm des Mizellen-Wirkstoff-Modells in Abb. 9 betrifft, liegt die maximale Verteilung von ANS- und MIC-Molekülen im Bereich von ~ 0,3 bis 1,3 nm. Dieser Zustand weist darauf hin, dass die ANS- und MIC-Moleküle um die PS-β-CD/PE-FE-Mizelle herum konzentriert sind. Das RDF-Diagramm für beide untersuchten Systeme zeigt einen scharfen Peak in einem Abstand von ~ 0,8 nm, der für Wasserstoffbrückenbindungen relevant ist. Den erhaltenen Ergebnissen zufolge ist die Wahrscheinlichkeit, ANS-Moleküle in der Nähe des PS-β-CD/PE-FE zu finden, erheblich höher als die der MIC-Moleküle. Diese Tatsache lässt sich auf die stärkere Wechselwirkung der ANS-Moleküle mit der Mizelle zurückführen. Um diesen Mizellen-Arzneimittel-Wechselwirkungstrend weiter zu untermauern, werden Wasser-Mizellen- (im Mizellen-System) und Wasser-Arzneimittel-RDFs berechnet und in Abb. S4 dargestellt. Wie erwartet ist die Höhe des RDF-Peaks des Wassermoleküls um Mizellen- und Arzneimittelmoleküle geringer als die Höhe des RDF-Peaks der Mizellen und Arzneimittel. Infolgedessen weist die Wasserverteilung um Mizellen und Arzneimittel darauf hin, dass PS-β-CD/PE-FE-Moleküle hydrophobe Eigenschaften haben. Es ist erwähnenswert, dass die genannten EBS-Trends mit den Energieergebnissen im vorherigen Abschnitt übereinstimmen.

Verteilung von ANS- und MIC-Molekülen aus dem COM der Mizelle.

Die Veränderungen der Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Mizellen und Arzneimittelmolekülen sind in Abb. 10 dargestellt. In beiden untersuchten Systemen ist die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen erhöht; Dieser Zuwachs spielt eine direkte Rolle bei der Steigerung ihrer Bindungsaffinität. Eine genaue Betrachtung von Abb. 10 zeigt, dass die durchschnittliche Anzahl an Wasserstoffbrückenbindungen für das Micelle/ANS-System höher ist als für das Micelle/MIC-System. Dieses Ergebnis ist wahrscheinlich auf eine erhöhte Anzahl von ANS-Molekülen an der Mizellenoberfläche zurückzuführen.

Die Anzahl der Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Mizellen und Arzneimittelmolekülen als Funktion der Zeit.

Abbildung 11 zeigt Werte von Di- und MSD-Diagrammen für Mizellen- und Arzneimittelmoleküle als Funktion der Simulationszeit. Wie aus dieser Abbildung hervorgeht, ändert sich die Steigung der MSD-Diagramme bei der Arzneimitteladsorption. Im Mizellen/ANS-System wird die Bewegung der ANS-Moleküle langsamer, wenn das Medikament in der Mizelle adsorbiert wird. Eine genaue Betrachtung von Abb. 11 zeigt, dass die Mobilität der PS-β-CD/PE-FE-Mizellen im Vergleich zu den frei beweglichen Arzneimittelmolekülen begrenzt ist. Der Di für ANS-Moleküle ist niedriger als der MIC, was darauf hinweist, dass die Gesamtenergie von ANS höher ist und seine Adsorption auf dem PS-β-CD/PE-FE schneller ist als der MIC. Darüber hinaus hängt der niedrigere Wert mit der langsameren Freisetzung von ANS aus der Mizelle und der damit verbundenen relativ hohen Wirkstoffbeladungskapazität zusammen. Mit anderen Worten: Das ANS-Medikament ist im Vergleich zu MIC weniger diffusiv, was bedeutet, dass es im Mizellensystem länger verbleibt.

Zeitliche Entwicklungen von MSD in den Untersuchungssystemen.

Um die Wechselwirkung von Mizellen mit Arzneimitteln zu untersuchen, wird der COM-Abstand zwischen dem PS-β-CD/PE-FE-Komplex und den Arzneimittelmolekülen als Funktion der Simulationszeit berechnet und in Abb. 12 dargestellt. Wie in zu sehen ist Bei dieser Zahl wird der COM-Abstand zwischen der Mizelle und den Arzneimittelmolekülen zu Zeiten von etwa 19 bis 68 ns allmählich verringert. Darüber hinaus deutet der geringere Abstand zwischen Mizelle und Arzneimittelmolekülen im Mizelle/ANS-System auf eine stärkere Wechselwirkung zwischen dem Träger und dem ANS in diesem System hin.

Der durchschnittliche COM-Abstand zwischen Mizelle und Arzneimittelmolekülen während der Simulation.

Untersucht wird die orthogonale Selbstaggregation zweier endverzierter Homopolymere und ihre reversible EF-Response-Aggregation/Disaggregation durch MD-Simulation. Im ersten Teil wird die Bildung der PS-β-CD/PE-FE-Mizelle durch Simulation des Selbstorganisationsprozesses spezifiziert und es wird charakterisiert, dass eine stabile Mizelle im ns-Maßstab gebildet werden könnte. Die Gesamtenergieanalyse wird verwendet, um die Stabilität des mizellaren Systems und die Wechselwirkungen zwischen Wirts- und Gastpolymeren zu charakterisieren. Unsere Simulationen legen nahe, dass die L-J-Wechselwirkung und der hydrophobe Effekt die treibenden Kräfte für die Assoziation der PS-β-CD/PE-FE-Moleküle sind. Coulomb- und Wasserstoffbrückenwechselwirkungen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der PS-β-CD/PE-FE-Aggregation. Der neue mizellare Komplex reagiert sehr empfindlich auf den externen EF, und unterschiedliche EF-Stärken können die Selbstauflösungsgeschwindigkeit dieser Mizellen steuern. Im nächsten Teil wurde durch Anpassen und Steuern von EF der reversible Zusammenbau-Zerlegungs-Übergang der Mizelle wahr., der reversible Zusammenbau-Zerlegungs-Übergang der Mizelle wurde wahr. Unsere Ergebnisse sagten voraus, dass diese Art von EF-reagierender supramolekularer Anordnung als Nanokapseln für den Arzneimitteltransfer fungieren kann. Dementsprechend wird der Adsorptionsmechanismus der PS-β-CD/PE-FE-Mizelle und zweier Medikamente, ANS und MIC, die zufällig um die Mizelle verteilt sind, bewertet. Beim Arzneimitteladsorptionsprozess gibt es einige wichtige Punkte:

Unsere Analyse zeigt, dass PS-β-CD/PE-FE-Mizellen als Wirkstoffträger spontan ANS- und MIC-Moleküle in Wasserumgebungen einkapseln.

Die Untersuchung der Gesamtenergie zwischen Mizelle und Arzneimittel beurteilt den Prozess der Adsorption von Arzneimitteln als günstig.

Der Arzneimitteladsorptionsprozess wird hauptsächlich durch L-J- und hydrophobe Wechselwirkungen gesteuert. Auch bei der Adsorption spielen Coul-Wechselwirkungen eine wichtige Rolle.

Abschließend wurde der Schluss gezogen, dass PS-β-CD/PE-FE durch die Adsorption von Arzneimitteln innerhalb der Mizelle erfolgreich als vielversprechender Arzneimittelträger eingesetzt werden könnte. Die Molekulardynamik-Simulationsstudie lieferte weitere Unterstützung für das etablierte Modell und die experimentellen Ergebnisse.

Autoren können bestätigen, dass alle relevanten Daten im Artikel und/oder seinen ergänzenden Informationsdateien enthalten sind.

Die Codes, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage bei den entsprechenden Autoren erhältlich.

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Fakultät für Chemie, Universität Birjand, Birjand, Iran

Leila Razavi, Heidar Raissi und Farzaneh Farzad

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LR: Schreiben – Simulationssysteme entwerfen. HR: Überwachung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. FF: Überprüfung und Bearbeitung.

Korrespondenz mit Heidar Raissi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Razavi, L., Raissi, H. & Farzad, F. Validierung eines MD-Simulationsansatzes für auf elektrische Felder reagierende Mizellen und deren Anwendung bei der Arzneimittelabgabe. Sci Rep 13, 2665 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-29835-y

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Eingegangen: 30. November 2022

Angenommen: 10. Februar 2023

Veröffentlicht: 15. Februar 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-29835-y

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